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| 固体分散体在缓释制剂中的应用 | |||||
作者：佚名 文章来源：www.waiter4u.com 点击数： 更新时间：2005-06-18 | |||||
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固体分散体(Solid Dispersion,SD)是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系.自从1961年Sekiguchi和Obi首次采用熔融法将难溶性药物与水溶性材料制成固体分散体,提高了难溶性药物的溶出速度以来,固体分散技术的研究应用领域不断拓展.近年来,又有国内外学者用水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、脂质材料等为载体制备缓释固体分散体,从而使固体分散体的研究应用进入了新的发展阶段,为缓释制剂的制备开辟了一条新途径.本文主要综述固体分散体在药剂学中的应用特点及其在缓释制剂中的研究应用现状. 1 固体分散体的作用特点 1.1 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 难溶性药物制成固体分散体后,药物以分子、胶体、无定型或微晶状态分散在载体中,比表面积增加,溶出速度加快.如:以PEG 20000为载体制备的阿司匹林-PEG 20000(1:9)固体分散体,其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物尼莫地平与聚乙二醇类经加热熔融形成简单低共熔物,实验表明,尼莫地平-PEG固体分散体可提高尼莫地平的体外溶出度. 1.2 延缓释药速度 近年来,固体分散体技术又被应用于缓释制剂的产品开发中,通过选用适宜的载体材料(不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等)和适宜的药物与载体材料、孔道剂的配比,来获得释药速度理想的缓释固体分散物.如:以肠溶性材料为载体、用溶剂法制备的硝苯吡啶固体分散体就具有较好的缓释作用.又如:以水不溶性聚合物EC为载体,用溶剂法制备的酮洛芬级释固体分散体,其体外释放行为均符合Higuchi方程. 1.3 提高难溶性药物的生物利用度 难溶性药物因不易被机体吸收,在临床应用上受到了一定限制.采用固体分散体技术,可使之达到高度分散均相状态,从而保证所制成的制剂的吸收与利用.实验表明,以 PEG 4000-葡萄糖(1:1)为联合载体与异丁基哌嗪力复霉素(2:1)制成的固体分散体,其体外溶出效率好,生物利用度高.以PEG 6000为载体、用熔融法制备的无环鸟苷固体分散体,也同样具有较好的生物利用度. 1.4 提高药物的稳定性 不稳定药物制成固体分散体,其稳定性增加,制剂的质量易于控制,并可降低成本.孙淑英等用熔融法或溶剂法将硝苯地平(NEP)与PEG固体先制成固体分散物,再与亲水性高分子材料HPMC等制成缓释片剂.释放度与稳定性实验表明,该缓释片不仅能达到缓释目的,而且具有良好的稳定性. 2 固体分散体的制备 固体分散体是一种中间剂型,可根据需要进一步制成胶囊剂、片剂等适宜剂型.固体分散体的常用制备方法有熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法. 1)熔融法 将药物与载体混匀,加热至熔融,然后使熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却固化.本法简易、成本低,适用于对热稳定的药物.如:用熔融法制备的阿司匹林-PEG固体分散物,溶出度测定表明,其体外溶出迅速.此外,用熔融法制备的以乳糖为载体的萘普生固体分散体,其溶解速率显著高于原药粉. 2)溶剂法(又称共沉淀法或共蒸发法) 将药物与载体共同溶于有机溶剂中,蒸去溶剂后得到药物固体分散物.本法适用于对热不稳定或易挥发的药物,如用溶剂法制备盐酸维拉帕米固体分散体.但这种方法所用有机溶剂成本高,且有时难于除尽,易引起药物的重结晶而降低主药的分散度. 3)溶剂-熔融法 先将药物用少量(5%～10%)有机溶剂溶解；再与熔融的载体混合均匀,蒸去溶剂并冷却固化.本法适用于热稳定性差的药物,也适用于液体药物(鱼肝油,维生素A,D,E等),但仅限于小剂量药物,一般剂量在50mg以下.用此法制备的安体舒通-PEG的固体分散体片具有较高的溶出速度. 3 缓释固体分散体的载体选择及其应用 固体分散体的载体应具备下列条件:无毒,无致癌性,无生理活性,不影响主药的化学稳定性,能够使药物呈最佳分散状态,成本低廉.目前,在缓释固体分散体中主要采用水溶性、水不溶性、肠溶性载体.水溶性载体如 PEG；水不溶性载体如EC,Eudragitl；一些肠溶性材料及脂质材料也常用于制备药物的缓释固体分散体.现根据所用载体材料,对固体分散体的应用情况作一简要概述. 1)乙基纤维素(EC)缓释固体分散物 EC不溶于水,但能溶于有机溶剂中,它是一种有较大的粘性,载药量高,稳定性好,不易老化的理想载体材料,广泛地应用于制备缓释固体分散物.以EC为载体可制备消炎镇痛药酮洛芬缓释固体分散体,DSC实验结果表明药物体外释药行为符合Higuchi方程,缓释效果与EC用量和固体分散体的粒径有主要关系,随着EC粘度的增加,药物释放速度降低.研究证明EC是较好的缓释固体分散体材料. 2)聚丙烯酸树脂(Eduragitl)缓释固体分散物 Eduragitl有多种类型,它们在胃液中溶胀,在肠液中不溶,对人体无害,也被广泛用作载体制备缓释固体分散体,如以Eduragitl－100和EC 45厘泊为载体、用溶剂法制备的盐酸维拉帕米缓释固体分散物.在人工胃液(pH值为1～2)和人工肠液(pH值为5～7)中对该固体分散体缓释模型进行的研究表明,在12h内药物能均匀缓释,且低浓度残余溶剂不影响药物从固体分散体中释放.同时,该药物的固体分散体体外释放度甚至不受贮存环境中温度、湿度升高的影响. 3)肠溶材料缓释固体分散体 这类固体分散体具有较好的化学物理稳定性.其缓释作用主要靠给药后的延迟吸收来实现,而药物吸收延迟决定于制剂通过胃肠道的转运时间.Haseguwa通过将硝苯吡啶和肠包衣剂HP－55或Eduragitl溶于乙醇和二氯甲烷的混合溶剂中制得含硝苯吡啶7%的肠包衣固体分散体的颗粒剂.该颗粒剂在胃内不溶解,因而延缓了吸收,能维持有效血药浓度达8h以上,是一种具有较高生物利用度的缓释剂型.又如:以Ⅱ号丙烯酸树脂和PEG－6000为混合载体、用溶剂法制备的盐酸尼卡地平肠溶缓释固体分散体,其差热分析和X射线粉末衍射证实药物以分子状态分散于载体中,该肠溶缓释固体分散体性质稳定,可显著提高药物在人工肠液中的溶出速度. 4)聚乙二醇类(PEG)缓释固体分散物 这类固体分散体为常用的水溶性载体,熔点好,毒性小,亦能溶于多种有机溶剂,使药物以分子状态分散,且在溶剂蒸发过程中粘度增大,可阻止药物聚集.目前已有将PEG与其它载体配合应用于缓释制剂的研究.如上述的盐酸尼卡地平肠溶缓释固体分散体就是以肠溶材料与PEG-6000为混合载体制备的. 5)脂质缓释固体分散体及其它 以胆固醇、棕榈酸甘油脂等为载体、用熔融法制备的脂质固体分散物,可以延缓药物的释放,它常与去氧胆酸钠等表面活性剂及乳糖、PVP等水溶性物质合用,以提高药物的释放速度. 此外,Florence等用聚-DL-天冬氨酸及聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)两种聚合物为载体,利用溶剂-熔融法制备了三氟拉嗪固体分散物.溶出实验结果表明,这种固体分散物也具有较好的缓释作用. 4 展望 固体分散体有显著增加难溶性药物的溶出度,提高其生物利用度并延迟吸收,减小服药剂量等特点,为了使固体分散体更好地应用于缓释制剂的开发,今后对固体分散体的研究将主要围绕:如何选用新型载体和混合载体,解决载体用量大的问题；寻找固体分散体的新的制备方法,解决固体分散体易老化等问题；探索如何制备定向性、靶向性的缓、控释固体分散体制剂,以增加固体分散体应用途径等. 随着技术的不断发展和制备工艺日益成熟完善,固体分散物在工业化药品生产中将具有更加广阔的应用前景. | |||||
